Chorea Huntington

definīcija

Ģenētiskā slimība Hantingtona horeja ir nosaukta Ņujorkas ārsta Džordža Hantingtona vārdā, kurš pirmo reizi aprakstīja šo slimību 1872. gadā. Grieķu vārds chorea nozīmē deju un raksturo slimībai raksturīgo hiperkinēzi, kurai raksturīgas piespiedu, pēkšņas, neregulāras un neparedzamas ekstremitāšu, sejas, kakla un stumbra kustības. Citas slimības pazīmes ir psihiski un kognitīvi traucējumi.

Epidemioloģija

Hantingtona slimība ir viena no visbiežāk sastopamajām iedzimtām smadzeņu slimībām, kuras sastopamība ir 2-10 gadījumi uz 100 000 iedzīvotāju. Tomēr pastāv reģionālas atšķirības. Piemēram, Somijā, Ķīnā un Japānā šī slimība notiek daudz retāk (sastopamība 1 no 100 000 iedzīvotājiem). Iemesls tam nav zināms.

Vīrieši un sievietes ir vienādi skarti. Maksimālais vecums ir aptuveni 40 gadu vecums. Arvien vairāk trīskāršu atkārtojumu (sk. Sadaļu “Cēloņi”), slimība izpaužas agrāk.

cēloņi

Hantingtona slimība ir ģenētiska slimība. Slimība tiek mantota kā autosomāli dominējošā iezīme. Atbildīgais gēns - pazīstams arī kā hunttīna gēns (HTT) - atrodas uz 4. hromosomas īsās rokas, gēnu lokuss ir p16.3. Gēnu defekts rada nestabilu gēnu produktu, ko izraisa tripletu atkārtojumu (CAG) amplifikācija. Tāpēc Hantingtona slimība ir viena no atkārtotajām trinukleotīdu slimībām. Ir aizdomas, ka palielināta trīskāršu atkārtojumu skaita cēlonis ir tā sauktā "slīdēšana", DNS polimerāzes slīdēšana replikācijas laikā.

Veseliem cilvēkiem CAG bāzes triplets atkārtojas apmēram 10-26 reizes. Ar 27-35 atkārtojumiem paši pacienti nesaslimst, bet šo pacientu bērniem slimības varbūtība tiek palielināta par aptuveni 5%. Ar 36-39 atkārtojumiem ir samazināta penetrance, tāpēc ne visi pacienti saņem šo slimību. Šo pacientu bērnu saslimšanas varbūtība ir 50%. Manifesta slimība rodas pēc 40 CAG atkārtojumiem. Jo vairāk CAG atkārtojas pacientiem, jo ​​agrāk slimība notiek. Sākot no aptuveni 60 CAG atkārtojumiem, slimība notiek nepilngadīgo formā, kurā slimība sākas pirms 20 gadu vecuma. Kad mutācija tiek mantota no tēva, tripletu skaits palielinās vairāk nekā ar mantojumu mātes pusē, kas parasti ir saistīts ar agrāku izpausmi.

Ja mutācija tiek mantota vairākās secīgās paaudzēs, palielinās trīskāršo atkārtojumu skaits un līdz ar to agrāka slimības parādīšanās nākamajā paaudzē. To sauc par gaidīšanu.

Patoģenēze

CAG atkārtojumi Hunttin gēnā cilvēkiem ar Hantingtona slimību ir nestabili. Iegūtais gēnu produkts, hunttīna proteīns, tiek modificēts. Šķiet, ka šai izmainītajai Hunttin formai ir toksiska iedarbība, un skartajās šūnās rodas amiloidam līdzīgi nogulumi. Turklāt šīm šūnām ir traucēta glikozes vielmaiņa un tādējādi paaugstināta jutība pret oksidatīvo stresu un ierosmes neirotransmitera glutamātu. Hantingtona slimība ir viena no neirodeģeneratīvajām slimībām, kas ietver arī, piemēram, demenci, Parkinsona slimību, mugurkaula muskuļu atrofiju (SMA) un ALS.

Neironu samazināšanās sākas striatum GABA-ergiskajos neironos, un ilgtermiņā tā notiek arī talāmā un garozā. Neironu iznīcināšana striatumā izraisa pastiprinātu subtalāma kodola inhibīciju, kas savukārt noved pie inhibējošo neironu samazinātas palidum un substantia nigra aktivizācijas. Kopumā tā rezultātā samazinās talāmu inhibīcija, kas izraisa pārmērīgas, piespiedu kustības. Atrofija notiek garozā slimības progresēšanas laikā.

Simptomi

Kognitīvie un psihiskie traucējumi

Hantingtona slimība sākumā bieži izpaužas ar psiholoģiskām izmaiņām, kas parasti notiek pirms motora simptomiem. Parādās afekti un uzvedības traucējumi, piemēram, paaugstināta uzbudināmība, depresija, apātija vai obsesīvi kompulsīvi traucējumi. Hantingtona slimība ir saistīta ar paaugstinātu pašnāvības risku. Var tikt traucētas kognitīvās spējas. Demence attīstās regulāri, progresējot slimībai.

Motora traucējumi

Hiperkinēze un Vestfāla variants

Daudzi pacienti bieži vien paši nepamana savus pirmos kustību traucējumus. Tāpēc trešo personu anamnēzei ir īpaša nozīme. Pēkšņā distālo ekstremitāšu un sejas piespiedu hiperkinēze ir visievērojamākie simptomi (piemēram, pirkstu klavierspēles kustības, grimases, hameleona mēle). Sākumā dominē hiperkinēze, kas slimības turpmākajā gaitā attīstās hipokinēzijā ar paaugstinātu muskuļu tonusu. Ievērojams hiperkinēzes pieaugums staigājot nozīmē, ka pacients ir jāatbalsta. Pastāvīgā hiperkinēze noved pie skarto muskuļu stingrības un palielināta enerģijas patēriņa. Tas kopā ar ēšanas traucējumiem (skatīt zemāk) bieži noved pie kaheksijas. Ja mazkustīgs dzīvesveids, kas parasti attīstās slimības gaitā, jau pašā sākumā ir priekšplānā, runā par Vestfalas variantu. Parasti tas notiek ar agrīnu slimības sākumu.

Aculomotori un fonācijas un pārtikas uzņemšanas traucējumi

Apmēram pusei pacientu agrīnā stadijā ir okulomotori traucējumi, piemēram, skatiena vertikāla paralīze uz augšu. Ja īpaši smagi tiek ietekmēti astes galvaskausa nervu inervēti muskuļi, runājot, tas progresējot ir neskaidrs un gandrīz artikulēts. Fonācija periodiski mainās. Pārtikas uzņemšanu apgrūtina košļājamo un rīšanas kustību koordinācijas trūkums. Nevēlamas mēles kustības atkārtoti izstumj ēdienu no mutes. Mīkstās pārtikas patēriņš ir iespējams tikai ar lielām pūlēm.

Veģetatīvi simptomi

Sākotnēji parādījušies veģetatīvie simptomi ir hiperhidroze (pārmērīga svīšana) un urīna nesaturēšana.

Diagnoze

Medicīniskā vēsture un klīniskā pārbaude

Jāņem detalizēta slimības vēsture, ieskaitot ģimenes un zāļu vēsturi. Tā kā daudzi pacienti sākumā nepamana kustību traucējumus, svarīga ir arī trešo personu anamnēze, lai varētu droši noteikt precīzu motora slimības pazīmju sākumu.

Norādīti neiroloģiski, neiropsiholoģiski, psihiski un iekšēji izmeklējumi.

Neiroloģiskās izmeklēšanas laikā jāreģistrē vienotās Hantingtona slimības vērtēšanas skalas kopējais motora rādītājs (UHDRS-TMS). Šo rādītāju Hantingtonas pētījumu grupa izstrādāja 1996. gadā, lai novērtētu klīnisko stāvokli gan pacientiem ar Hantingtona slimību, gan personām, kurām ir Hantingtona slimības risks.

Neiropsiholoģiskās izmeklēšanas laikā cita starpā uzmanība jāpievērš psihomotoru palēninājumam, atmiņas traucējumiem un runas plūsmas samazinājumam. Jāveic oficiāla kognitīvā pārbaude saskaņā ar UHDRS. Piemēram, psihiatriskajā pārbaudē uzmanība tiek pievērsta personības izmaiņu pazīmēm, agresivitātei, depresijai vai pašnāvībai. Vadlīnijās ieteicams izmantot skalu “Problēmas, uzvedības novērtējums” (PBA-s).

Aizdomas par diagnozi rodas no skartā pacienta klīniskajiem simptomiem. Vispirms horeisko kustību traucējumi jāklasificē kā simptomi, kuriem var būt dažādi cēloņi. Jāņem vērā dažādas diferenciāldiagnozes.

Diferenciāldiagnozes horejas kustību traucējumu gadījumā

Horejas kustību traucējumu gadījumā tiek ņemtas vērā daudzas diferenciāldiagnozes. Tālāk ir sniegti dažu diferenciāldiagnožu piemēri (pilns saraksts ir atrodams S2k vadlīnijās "Chorea / Huntington's Disease"):

  • Iedzimtas neiroloģiskas slimības, piemēram, Vilsona slimība, Makleoda sindroms, Leigh slimība, ceroīdu lipofuscinoze
  • Autoimūnas un paraneoplastiskas korea simptomi, piemēram, Sydenhema horeja (neliela horeja, poststreptokoku infekcija), Rasmusena sindroms, ar autoimūnu encefalītu
  • Infekcijas cēloņi, piemēram, encefalopātijas HIV pacientiem, vīrusu encefalīts (cūciņa, masalas, vējbaku zoster, herpes simplex), neiroborrelioze, smadzeņu toksoplazmoze
  • Bazālo gangliju strukturālie bojājumi, piemēram, insultu, neoplāziju, abscesu un demielinizējošu bojājumu gadījumā
  • Metabolisma, endokrīnās un toksiskās cēloņi, piemēram, neketotiska hiperglikēmija cukura diabēta gadījumā, elektrolītu izmaiņas (hiper- un hiponatriēmija, hipokalciēmija), hipertireoze
  • Zāles un zāļu izraisīta horeja, piemēram, daži pretepilepsijas līdzekļi, kalcija kanālu blokatori, tricikliskie antidepresanti, antihistamīni
  • Citi cēloņi, piemēram, policitēmija vera, būtiska trombocitēmija.

Attēlveidošana

Smadzeņu attēlveidošanas laikā (cMRT vai, ja tas ir kontrindicēts, cCT) var konstatēt astes kodola atrofiju, pateicoties priekšējo ragu palielinātiem sānu kambariem. Garozas vagas paplašināšanās notiek kā smadzeņu atrofijas pazīme. Smadzeņu attēlveidošanu izmanto arī, lai izslēgtu simptomātiskus cēloņus un noteiktu izmaiņas, kas ir patognomoniskas dažām slimībām, kuras var uzskatīt par diferenciāldiagnozēm. Tie ietver, piemēram, simbolu "milzu pandas seja" Vilsona slimības gadījumā vai simbolu "tīģera acs" ar pantotenāta kināzi saistītā neirodeģenerācijā.

Augsta riska pacientiem pozitronu emisijas tomogrāfija (piemēram, FDG-PET) var atklāt samazinātu metabolismu caudāta kodolā un putamenā gadus pirms simptomu parādīšanās un pirms patoloģijām CT.

Molekulāri ģenētiskie pētījumi

Molekulārā ģenētiskā pārbaude, nosakot CAG atkārtojumus Hunttin gēnā, tiek veikta pēc pacienta informēšanas un viņa / viņas piekrišanas. Juridiskais pamats Vācijā ir Ģenētiskās diagnostikas likums (GenDG). Pacients jāinformē par viņa tiesībām nezināt un tiesībām atsaukt doto piekrišanu.

Uzraugošais ārsts var noteikt molekulāro ģenētisko pārbaudi. Pārbaudes rezultāti vienmēr personīgi jāpaziņo tam pašam ārstam. Vācijā, ja diagnoze tiek apstiprināta, saskaņā ar GenDG 7. sadaļu jāpiedāvā kvalificēta ārsta konsultācijas par ģenētiku.

Turpmāka izmeklēšana

Atsevišķos gadījumos var veikt smago metālu noteikšanu (dzīvsudrabs, magnijs, tallijs), zāļu testus vai cerebrospināla šķidruma pārbaudi, lai izslēgtu diferenciāldiagnozes.

terapija

Pagaidām (no 2020. gada) Hantingtona slimībai nav cēloņsakarības. Terapija ir vērsta uz simptomu mazināšanu un progresēšanas palēnināšanu. Arī pašlaik neiroprotektīvai terapijai nav apstiprinātas zāles. Tiek pētīta cēloņsakarības pieeja, izmantojot antisense oligonukleotīdus.

Medicīniskā terapija

Hiperkinēze

Tiaprīds (D2 / D3 dopamīna receptoru antagonists) un tetrabenazīns pašlaik ir apstiprināti horejas hiperkinēzijas ārstēšanai. Saskaņā ar pašreizējiem pētījumiem tetrabenazīns ir vislabāk piemērots terapijai.Galvenais trūkums ir tas, ka depresija var rasties kā nevēlama zāļu iedarbība. Tā kā pacienti ar Hantingtona slimību tik un tā ir pakļauti depresijai, šī blakusparādība ir īpaši aktuāla. Tādēļ vadlīnijas iesaka sākt antihiperkinētisko terapiju ar tiaprīdu, kam ir labvēlīgāks blakusparādību profils. Saskaņā ar vadlīnijām tetrabenazīns jālieto kombinācijā vai kā monoterapija, ja ārstēšanas iespējas ar tiaprīdu ir izsmeltas efektivitātes un panesamības ziņā. Divu preparātu kombināciju var izmantot arī atsevišķu aktīvo sastāvdaļu devas samazināšanai, kas samazina blakusparādības.

Pētījumi par citiem dopamīna receptoru antagonistiem nav pārliecinoši attiecībā uz to antichoreisko iedarbību, tāpēc tos nevajadzētu lietot. Tomēr vairākos pētījumos ir pierādīts, ka haloperidols ir efektīvs.

Kā alternatīvu var izmantot arī antipsihotiskos līdzekļus. Dažos mazākos pētījumos olanzapīns devā līdz 30 mg dienā parādīja labvēlīgu efektu. Dati par amantadīnu ir pretrunīgi, šķiet, ka tam ir antichoreisks efekts. Ir ziņots, ka levetiracetāms ir noderīgs. Tiek apspriesta tādu kanabinoīdu kā Sativex® vai Nabilon ietekme uz kustību simptomiem.

Distonija

Ārstēt distoniju Hantingtona slimībā ir grūti. Tetrabenazīnu mazās devās, amantadīnu, baklofēnu, tizanidīnu un klonazepāmu var izmēģināt saskaņā ar vadlīnijām.

Bradikinēzija, stingrība

Atsevišķos gadījumos ziņots par L-dopas, amantadīna vai pramipeksola uzlabošanos. Dopamīna agonistus var izmantot īpaši bradikinētiskiem pacientiem un jauniešu Vestfāla variantam. Rotigotīna plāksteris ir pierādījis sevi rīšanas traucējumu gadījumā. Psihozes ir iespējamas kā blakusparādības.

Depresija un apātija

Depresijas ārstēšana tiek veikta saskaņā ar parastās psihiatriskās terapijas principiem, taču nevajadzētu lietot MAOI. Cita starpā tie ir kontrindicēti, ja vienlaikus tiek ievadīts tetrabenazīns.

Smagas depresijas gadījumā SSRI terapija, īpaši venlafaksīns, šķiet efektīva. Vieglas depresijas gadījumā sulpirīdu var lietot 50-600 mg dienā. Tas ir gandrīz selektīvs D2 antagonists, tāpēc papildus antidepresantam tiek atbalstīts arī hiperkinēzes uzlabojums.

Ja vienlaikus pastāv miega traucējumi, var izmantot mirtazapīnu un, ja nepieciešams, melatonīna vai melatonīna agonistus.

Pagaidām nav uz pierādījumiem balstītas terapijas apātijai pacientiem ar Hantingtona slimību.

Psihozes

Jāizmanto antipsihotiskie līdzekļi. Līdz šim nav nozīmīgu pētījumu par Hantingtona slimības ārstēšanu. Ir pieredze ar haloperidolu, olanzapīnu, aripiprazolu, risperidonu, kvetiapīnu, klozapīnu un amisulprīdu. Īpaši lietojot amisulprīdu, haloperidolu un risperidonu (lielās devās), pastāv motorizētas ekstrapiramidālas blakusparādības. Tā kā trūkst ekstrapiramidālu motora blakusparādību, klozapīnu var lietot smagās psihozēs, īpaši bradikinētiskiem juveniliem pacientiem.

demenci

Pagaidām šeit nav sniegti derīgi ārstēšanas ieteikumi. Nav pierādījumu par memantīna lietošanu. Holīnesterāzes inhibitori nav efektīvi.

Narkotiku terapijas formas

uzturs

Pacientu ar Hantingtona slimību vielmaiņa notiek kataboliskā stāvoklī. Jums nepieciešama augstas kaloritātes diēta ar, iespējams, sešām līdz astoņām ēdienreizēm dienā un, iespējams, augstas kaloritātes pārtikas piedeva.

Ja ir rīšanas traucējumi, šķidrumu sabiezēšana var būt noderīga. Atkarībā no kursa var būt noderīga agrīna PEG sistēma.

Psihosociālie pasākumi

Pacientiem jāsaņem psiholoģiskā, psihosociālā, fizioterapeitiskā, ergoterapijas un logopēdiskā aprūpe. Divi pētījumi ar fizioterapijas palīdzību varēja pierādīt gaitas drošības uzlabošanos.

Turklāt, lai izvairītos no pārmērīgām prasībām, pacientu radinieki jāinformē par atbalsta pakalpojumiem. Jāatzīmē arī pašpalīdzības grupas (Deutsche Huntington-Hilfe).

Palīglīdzekļi bez narkotikām

Šeit jāievēro Hantingtona atzveltnes krēsli, avārijas ķiveres, tā sauktā ligzdas celtne (gultas rullītis kontaktiem aizmugurē, kas mazina nemieru) un zobu kopšana. Ir pieejamas īpašas aprūpes gultas. Komunikācijas palīglīdzeklis, kas sevi pierādījis smagiem disfunkcijas vai anartrozes slimniekiem, ir "eline spreekt" (http://www.elinespreekt.nl/de/).

prognoze

Slimībai ir hroniska gaita. Fāzes ar periodisku pasliktināšanos un stacionāras starpfāzes var mainīties. Remisijas nenotiek. Stress paātrina slimību, savukārt labi dzīves apstākļi to palēnina. Vidēji slimība ilgst 12-15 gadus pat nepilngadīgo formā. Pacienti reti sasniedz 60 gadu vecumu. Visbiežākie nāves cēloņi ir elpošanas mazspēja un aspirācijas pneimonija.

Padomi

Potenciālu nesēju paredzamā ģenētiskā testēšana

Personām, kurām klīniski nav simptomu, bet kurām ir risks pārmantot mutāciju, jāpiedāvā izglītība, pamatojoties uz Starptautiskās Hantingtonas asociācijas vadlīnijām. Tas ietver ģenētisko un psiholoģisko konsultēšanu un psiholoģisko aprūpi. Lai veiktu paredzamo diagnostiku, personai jāspēj dot piekrišanu un jābūt pilngadīgai. Vācijā prognozējošos ģenētiskos izmeklējumus drīkst veikt tikai ārsti, kuri ir kvalificēti saskaņā ar GenDG 7. sadaļu.

Saskaņā ar vadlīnijām starp pirmo konsultāciju un pārbaudi jābūt vismaz četrām nedēļām. Kamēr nav paziņoti rezultāti, personām vajadzētu būt iespējai atsaukt prognozēšanas testēšanu. Tas ietver arī konsultējošo ārstu, kuram līdz ziņojuma sastādīšanai nedrīkst būt nekādas zināšanas par rezultātu.

Pirmsdzemdību un pirmsimplantācijas diagnostika

Vācijā saskaņā ar GenDG 15. panta 2. punktu pirmsdzemdību diagnostika vēlīnai sāktajai slimībai var netikt veikta. Hantingtona slimība šeit nav īpaši nosaukta, bet parasti to ietver. Situācija ar iespējamu agrīnu sākumu un attiecībā uz slimības prodromālo stadiju ir neskaidra. Deutsche Huntington-Hilfe apšauba klasifikāciju par "novēloti sāktu slimību" attiecībā uz izpausmēm pirms 18 gadu vecuma un garās prodromālās stadijas dēļ.

Atbildīgā ētikas komiteja izlemj, vai Huntingtona slimībai ir atļauta pirmsimplantācijas diagnostika pēc tam, kad pāris ir lūdzis padomu.

!-- GDPR -->