Hroniska limfoleikoze (CLL)

definīcija

Mūsdienās CLL vairs neuzskata par leikēmiju, bet gan par ļaundabīgu limfomu (ne-Hodžkina limfomu). CLL gadījumā nobrieduši B-limfocīti, kas parasti atrodas limfmezglos un audos, mainās. Termins leikēmija nosaukumā nāk no fakta, ka CLL pacientiem mainītie, nefunkcionālie limfocīti parasti notiek arī asinīs. Slimības gaitā mainītie leikocīti nekontrolēti vairojas un galvenokārt uzkrājas asinīs, kaulu smadzenēs, limfmezglos, liesā un aknās un tādējādi arvien vairāk pasliktina normālu asins veidošanos kaulu smadzenēs, kā arī veselos orgānos un to darbību. .

Epidemioloģija

CLL ir visizplatītākā leikēmiskā slimība Centrāleiropā. Šī veidlapa veido 25% no visām leikēmijām. Vīrieši tiek skarti gandrīz divreiz biežāk nekā sievietes. Slimība galvenokārt notiek vecumdienās, un vidējais vecums sākotnējās diagnostikas laikā bija aptuveni 73 gadi. Saslimstība Vācijā ir aptuveni 5 gadījumi uz 100 000 iedzīvotājiem vecumā no 40 līdz 50 gadiem un 30 gadījumi uz 100 000 iedzīvotājiem vecumā no 70 līdz 80 gadiem. Vācijā katru gadu no CLL mirst aptuveni 1000 vīriešu un 850 sieviešu.

cēloņi

Pagaidām nav skaidru pierādījumu, ka CLL izraisa vai veicina infekcijas cēlonis (piemēram, vīrusi). Pētniekiem ir aizdomas, ka hromosomu translokācijas ir izraisītājs. Parasti ir vairākas šādas izmaiņas.

Riska faktori ir vecums, organiskie šķīdinātāji un pozitīva ģimenes vēsture.

Patoģenēze

Slimība attīstās kā nobriedušu, mazšūnu B-limfocītu klonu skaits, kas vairs nedarbojas.

Molekulārajā ģenētiskajā analīzē, izmantojot fluorescences in situ hibridizāciju (FISH), pētnieki vairāk nekā 80% pacientu atklāja ģenētiskas izmaiņas hromosomās, visbiežāk dzēšanu no 13. hromosomas (del (13q)). Citas izmaiņas ietvēra 11. (del (11q)) un 17. (del (17p)) hromosomas un 12. trisomijas svītrošanu. Šīs hromosomu izmaiņas korelēja ar klīniskajiem atklājumiem un bija neatkarīgi slimības progresēšanas un izdzīvošanas prognozētāji. Pacientiem ar del (17p) bija īsākais intervāls bez ārstēšanas, bet pacientiem ar del (13q) - visilgākais. Genoma analīzes rezultātā tika diferencētas arī klīniski nozīmīgas apakšgrupas ar dažādiem signālu pārraides ceļiem, kurus var izmantot terapeitiski.

Dažādu ģenētisko izmaiņu dēļ cita starpā CLL uzrāda ļoti neviendabīgus slimības kursus. Apmēram puse CLL pacientu paliek Binet A stadijā un viņiem nav nepieciešama mūža terapija. Tomēr CLL var veikt arī strauji progresējošu, agresīvu slimības gaitu.

Simptomi

Apmēram 20% pacientu ir asimptomātiski. Raksturīga vadoša simptoma nav. Asins limfocitoze (monoklonāla B-limfocitoze [MBL]) bieži tiek atklāta nejauši kā daļa no ikdienas pārbaudes. Agrīnie CLL simptomi ir:

  • Veiktspējas pasliktināšanās
  • B simptomi (drudzis, svīšana naktī, svara zudums)
  • Nesāpīgs limfmezglu pietūkums (vēlāk 50% pacientu).

Simptomi turpmākajā slimības gaitā ir:

  • Ādas simptomi (30% gadījumu), piemēram, nieze, ekzēma, punktveida asiņošana, mezglaini infiltrāti un papulas, bāla āda un gļotāda
  • Herpes infekcija (herpes zoster / herpes simplex), mikozes
  • Splenomegālija (spiediena sajūta kreisajā vēdera augšdaļā)
  • Hepatomegālija ar portāla limfocītu infiltrāciju
  • Parotid pietūkums un asaru dziedzeru iesaistīšanās (Mikulicz sindroms)
  • augsts nobriedušu limfocītu īpatsvars kaulu smadzenēs
  • Antivielu deficīta sindroms B šūnu pārvietošanās dēļ
  • Autoimūna trombocitopēnija un autoimūna hemolītiskā anēmija (Evansa sindroms) (50% pacientu)
  • palielināts IgM
  • paaugstināts timidīnkināzes un β2-mikroglobulīna līmenis.

Diagnoze

Indikācija sākotnējai diagnozei rodas no klīniskās, medicīniskās laboratorijas vai attēlveidošanas aizdomām par CLL, ļaundabīgu limfomu vai citu hematoloģisku neoplāziju. Pastāvīgas limfocitozes (> 50% leikocītu vai> 5 G / l) un / vai limfadenopātijas un / vai splenomegālijas un / vai autoimūnas citopēnijas gadījumā, ko nevar izskaidrot citādi, jāveic CLL diagnoze.

Sākotnējā CLL diagnozē tiek izmantotas šādas pārbaudes procedūras:

  • anamnese
  • Fiziskā pārbaude ar pilnīgu perifēro limfmezglu stāvokļa un aknu un liesas lieluma novērtējumu
  • mašīnu asinsraksts (vismaz hemoglobīns, balto asins šūnu skaits, trombocītu skaits)
  • mikroskopiskā diferenciālā asins aina
  • Perifēro asiņu imūnfenotipēšana
  • Klīniskā ķīmija
  • tiešs antiglobulīna tests
  • Vēdera dobuma sonogrāfija
  • Krūškurvja rentgenogrāfija vai datortomogrāfija (CT) / magnētiskās rezonanses attēlveidošana (MRI)
  • kaulu smadzeņu vai limfmezglu citoloģiskā un / vai histoloģiskā izmeklēšana
  • Pārskats par cito un molekulāri ģenētiskajām īpašībām vai seruma marķieriem.

CLL diagnoze ir balstīta uz šādiem 2018. gada Starptautiskā CLL semināra (IWCLL) kritērijiem:

  • Vismaz 5000 klonālu B limfocītu uz μl noteikšana perifērajās asinīs vismaz 3 mēnešus. Zem šīs vērtības MBL var noteikt, ja nav simptomu (B simptomi, limfadenopātija, hepatomegālija, splenomegālija, citopēnija utt.)
  • Mazu, morfoloģiski nobriedušu limfocītu pārsvars asins uztriepes citoloģiskajā izmeklēšanā
  • B-šūnu antigēnu CD19, CD20 un CD23 koekspresija ar T šūnu antigēnu CD5 multiparametriskā imūnfenotipēšanā. Raksturīga ir arī relatīvi vāja virsmas imūnglobulīna, CD20 un CD79b ekspresija. Šūnu monoklonitāti var noteikt ar vieglās ķēdes ierobežojumu (Igκ vai Igλ), vēlams, dubultā iezīmējot CD19 / Igκ vai CD19 / Igλ.

Inscenējums
Pēc CLL diagnozes apstiprināšanas klīniskā stadija jāveic saskaņā ar Binet vai Rai. Eiropā galvenokārt tiek izmantota zemāk parādītā Binet sistēma:

posmāMeklējotApakšgrupaA.Hemoglobīns> 10 g / dl
Trombocīti> 100 000 / µl
Limfocitoze (<3 LK reģionu iesaistīšanās *A nav palielinātu mezglu
A (I) palielināti mezgli
A (II) aknu / liesas palielināšanāsB.Hemoglobīns> 10 g / dl
Trombocīti> 100 000 / µlB (I) nav palielinātu mezglu
≥3 vai vairāk LK reģionu invāzija *B (I) nav palielinātu mezglu
B (II) aknu / liesas palielināšanās
C.Anēmija (Hb <10 g / dL) vai
Trombocitopēnija (trombocīti <100 000 / µl)C (III) anēmija
C (IV) trombocitopēnija

* Limfmezglu (LN) reģioni: reģionos ietilpst kakla, paduses un cirkšņa limfmezglu palielināšanās, kā arī aknu un liesas palielināšanās (noteikšana notiek tikai fiziski pārbaudot).

Klīniskas progresēšanas vai recidīva gadījumā ar noteiktu terapeitisko indikāciju, kā arī pirms terapijas sākuma vai terapijas maiņas nekavējoties jāveic visaptveroša diagnoze. Papildus iepriekš minētajam jāņem vērā šādi parametri:

  • Komorbiditāte un vispārējā veselība
  • Vīrusu seroloģija (CMV, HBV, HCV, HIV, VZV)
  • TP53 delēcijas un mutācijas stāvokļa noteikšana (FISH attiecībā uz del (p13) un TP53 mutācijas analīzi)
  • FISH pārbaude del (q22.3)
  • IGHV mutācijas stāvokļa apsekojums
  • Seruma marķieru noteikšana (β2MG, TK)
  • pagarināts FISH eksāmens (del (q21 ~ q23), del (q14), +12))
  • Kariotipēšanas / hromosomu joslu analīze
  • Pamata pārbaude vai materiālu rezervēšana, lai vēlāk diagnosticētu minimālo atlikušo slimību (MRD)
  • Attēlveidošana, izmantojot krūškurvja rentgenstaru vai CT / MRI
  • tiešs antiglobulīna tests.

Ārstēšanas laikā regulāri jāveic pārbaudes, lai agrīnā stadijā identificētu ārstēšanas blakusparādības un novērtētu ārstēšanas panākumus.

terapija

CLL vēl nav izārstējams ar parasto ķīmijterapiju, uz antivielām balstītu terapiju vai ārstēšanu ar specifiskiem inhibitoriem, taču simptomus var uzlabot un izdzīvošanu daudzus gadus var sasniegt lielākā daļa pacientu. Vienīgā ārstnieciskā iespēja ir alogēnu cilmes šūnu transplantācija.

Terapija ir atkarīga no slimības stadijas. Agrīnā slimības stadijā (Binet A vai B stadija, Rai 0., I vai II pakāpe) terapija parasti vēl netiek veikta, bet vispirms rūpīgi tiek novērota gaita ("skatīties un gaidīt"). Saskaņā ar pašreizējiem zināšanām, agrīna terapijas uzsākšana bez simptomiem pacientiem nepagarina izdzīvošanu. Ārstēšana, piemēram B. ar attiecīgajiem antibiotikām, antimikotikiem, imūnglobulīniem vai trombocītu koncentrātiem.

Ja jau ir limfmezglu pietūkums, ķīmijterapeitisko līdzekļu un monoklonālo antivielu (piemēram, rituksimaba) kombināciju lieto, ja rodas komplikācijas (piemēram, smaga anēmija vai trombocitopēnija, B simptomi). Terapijas shēmas, ko lieto CLL ārstēšanai, ir, piemēram:

  • Budu shēma (hlorambucils / prednizolons)
  • FCR shēma (fludarabīns / ciklofosfamīds / rituksimabs)
  • PCR shēma (pentostatīns / ciklofosfamīds / rituksimabs)
  • BR shēma (bendamustīns / rituksimabs).

Būtu jādod priekšroka ķīmijimunoterapijai, nevis vecākām, "tīrajām" ķīmijterapijas shēmām, piemēram, CHOP shēmai (ciklofosfamīds / hidroksidaunomicīns, hidroksidaunorubicīns / vinkristīns, piemēram, onkovīns / prednizons, prednizolons).

Ja sistēmiskā terapija nav pietiekami veiksmīga, kā paliatīvu līdzekli var veikt lielu limfmezglu lokālu apstarošanu. Arvien vairāk tiek izmantoti mērķtiecīgi inhibitori, kas iejaucas B šūnu receptoru signālu pārraidē vai ieprogrammētās šūnu nāves regulēšanā.

Strauji attīstoties jaunām diagnostikas procedūrām, zālēm un ārstēšanas shēmām, ieteicamā terapija strauji mainās. Pacientiem jāpiedāvā dalība piemērotā klīniskā pētījumā.

Pirmās līnijas terapija

Terapijas izvēle ir atkarīga no pacienta blakusslimībām, ģenētiskā fona un nieru darbības. Ķīmijterapijas līdzekļu fludarabīna un ciklofosfamīda kombinācija ar antivielu rituksimabu ir ieteicama kā pirmās izvēles terapija pacientiem ar labu vispārējo fizisko stāvokli, kuriem ir maz blakusslimību ("fit"). Alternatīva tam ir bendamustīna un rituksimaba kombinācija. Pacientiem ar pazeminātu vispārējo stāvokli, paaugstinātu komorbiditāti un / vai nieru darbības traucējumiem ("nederīgiem") ieteicams lietot mazāk intensīvas ķīmijūnterapijas, kas sastāv no hlorambucila vai bendamustīna kombinācijā ar antivielu rituksimabu. To var aizstāt ar jaunākām antivielām ar labāku atbildes reakciju - ofatumumabu vai obinutuzumabu, kas tāpat kā rituksimabs atpazīst mērķa molekulu CD20. Pacientiem ar sliktu vispārējo stāvokli vispirms ir atbalstoša terapija.

Pacientiem ar del (17p) / TP 53 mutāciju, ja iespējams, jāpiedāvā klīniskie pētījumi vai terapija ar Btk kināzes inhibitoru ibrutinibu. Pacientiem, kuri nav piemēroti ibrutinibam, alternatīvi var piedāvāt terapiju ar idelalisibu un rituksimabu vai venetoklaksu.

Recidīvu un ugunsizturīgo slimību terapija

Atkārtota slimības situācija pastāv, kad progresējošas slimības pazīmes parādās pēc pilnīgas vai daļējas remisijas (CR, PR) sasniegšanas, kas ilgst vismaz sešus mēnešus pēc terapijas beigām. Ugunsizturīga slimības situācija pastāv, ja slimība progresē sešu mēnešu laikā pēc antileikēmiskās terapijas beigām vai ja uz terapiju nav atbildes daļējas vai pilnīgas remisijas nozīmē.

Otrās līnijas terapija, t.i. H. Terapija pacientiem, kuriem ir recidīvs pēc sākotnējās terapijas, ir atkarīga no pacienta stāvokļa un ģenētiskā fona. Ja ir pagājis vairāk nekā viens gads starp primāro slimību un recidīvu pēc ķīmijterapijas beigām vai vairāk nekā divus gadus pēc ķīmijimunoterapijas beigām, pirmās izvēles terapiju var atkārtot.

Kā alternatīva ķīmioimūnterapijai terapija ar jaunām vielām, piem. B. Bruton tirozīna kināzes inhibitors ibrutinibs vai PI3 kināzes inhibitora idelalisiba kombinācija ar rituksimabu vai ofatumumabu vai citu jaunu vielu z. Var apsvērt B. Venetoklaksu.

Frail pacientiem jāsaņem atbalstoša terapija. Citus citostatiskos līdzekļus var izmantot arī otrās līnijas terapijā. Ideālā gadījumā ārstēšana jāveic kā daļa no klīniskā pētījuma.

Izmantotās narkotikas, kas jau ir apstiprinātas vai vēl tiek izstrādātas, ir:

  • Acalabrutinibs
  • Alemtuzumabs
  • Bendamustīns
  • Hlorambucils
  • Cirmtuzumabs
  • Ciklofosfamīds
  • Duvelisib
  • Fludarabīns
  • HyQvia
  • Ibrutinibs
  • Idelalisib
  • Obinutuzumabs
  • Ofatumumabs
  • Rituksimabs
  • Ublituksimabs
  • Venetoklakss.

Cilmes šūnu transplantācija

Refraktāru slimību kursu gadījumā ar ģenētiski definētu augsta riska CLL slimību jāapsver alogēnu cilmes šūnu transplantācija.
Tomēr alogēnu transplantācijas stratēģijas HLL ir saistītas ar lielu komplikāciju risku un ir piemērotas tikai noteiktiem pacientiem.

Atbalstoša terapija

Atbalstošajā terapijā var izmantot:

  • Profilaktiska intravenoza imūnglobulīna ievadīšana izvēlētiem HLL pacientiem ar iepriekšējām dzīvībai bīstamām bakteriālām infekcijām un IgG vērtību serumā mazāk nekā 3 g / l
  • individuāli pielāgota, regulāra fiziskā sagatavotība
  • Sabalansēts uzturs (vitamīni un mikroelementi, aminoskābes, taukskābes un sekundārās augu vielas) atbilstoši fizioloģiskajām vajadzībām un, ja iespējams, izmantojot dabisku, sabalansētu uzturu
  • Kompensācija par zināmiem trūkumiem (piemēram, D vitamīna deficīts), padomi par uzturu un nepietiekamas iekšķīgas lietošanas gadījumā papildinājumi (dzeramais ēdiens, olbaltumvielu vai ogļhidrātu saturošs pulveris)
  • Terapijas un ar slimību saistītu simptomu reģistrēšana un risinājumu identificēšana
  • Ja nepieciešams, psihosociālas vai psiho-onkoloģiskas, kā arī geriatrijas konsultācijas un atbalsts
  • ja nepieciešams, paliatīvā aprūpe.

Terapija klīniskajos pētījumos

Hroniskas limfātiskās leikēmijas ārstēšana tiek turpināta un pilnveidota, galvenokārt izmantojot klīniskās terapijas optimizācijas pētījumus. Tādēļ šādos pētījumos jāārstē visi CLL slimnieki. Vācijas CLL pētījumu grupa (DCLLSG) veic klīniskos pētījumus CLL jomā.

prognoze

CLL ir samērā laba prognoze, jo tā notiek augstā vecumā un bieži notiek lēni. Vidējā dzīvildze pirms ķīmijimunoterapijas un mērķtiecīgām zālēm bija:

  • > 10 gadi Binet A posmā
  • apmēram 5 gadus Binet B stadijā
  • 2-3 gadi ar Binet C stadiju.

B un C stadijā tagad tiek izmantota ķīmioimmunoterapija un mērķtiecīgas zāles.

Piecu gadu relatīvais izdzīvošanas rādītājs, kurā ņemta vērā mirstība vispārējā populācijā, sievietēm ir 82,6% un vīriešiem 82,4%.

CLL bioloģiski molekulārās neviendabības dēļ atsevišķās klīniskajās stadijās tiek novēroti skaidri atšķirīgi klīniskie kursi. Līdz šim ir identificēts liels skaits prognostisko faktoru, kas atšķir CLL pacientus ar prognostiski labvēlīgu un nelabvēlīgu slimības progresēšanu.

Lai labāk novērtētu prognozi pirms pirmās līnijas terapijas uzsākšanas, var noteikt tā saukto CLL-IPI (starptautisko prognostisko indeksu). Augstāka punktu vērtība norāda uz lielāku risku vai mazāku izdzīvošanas varbūtību 5 gadu laikā.

Riska faktorsIzteiksmePunkta vērtībaTP53 statussDzēsts vai mutēts4IGHV mutācijas statussnerādīts2Seruma β2 mikroglobulīns> 3,5 mg / dl2Klīniskā stadijaRai I-IV vai Binet B-C1Vecums> 65 gadi1

RH Richtera transformāciju raksturo strauja slimības progresēšana ar agresīvu gaitu.

profilakse

Nav pierādījumu par efektīviem preventīviem pasākumiem.

Padomi

Rihtera transformācija

Rihtera transformācija (RT, Rihtera sindroms) ir HLL histoloģiska pārveidošana par difūzu lielšūnu B šūnu limfomu (DLBCL), kurai klīniski raksturīga strauja slimības progresēšana ar agresīvu gaitu.

Pacientiem ir sistēmiski (B) simptomi un strauja vispārējā stāvokļa pasliktināšanās. Galvenais atklājums ir mezgla vai ekstranodālas audzēju izpausmes strauja palielināšanās, bieži vien kā lielāko bojājumu dubultošanās trīs mēnešu laikā.

Diagnoze histoloģiski jāapstiprina ar limfmezgla vai cita skartā orgāna biopsiju. Var izmantot arī kaulu smadzeņu aspirāciju, datortomogrāfiju vai PET-CT.

Terapijas stratēģija ir balstīta uz agresīvu B šūnu ne-Hodžkina limfomu stratēģiju. Piemērotiem pacientiem ieteicams veikt alogēnu cilmes šūnu transplantāciju. Citas iespējas ir lielu devu ķīmijterapija ar autologu cilmes šūnu transplantāciju un mērķtiecīgu inhibitoru lietošana, nākamās CD20 antivielu paaudzes vai uz imūnām šūnām balstītas pieejas, ieskaitot to kombināciju ar ķīmijterapiju.

Autoimūna citopēnija

Autoimūna hemolītiskā anēmija (AIHA) un imūnā trombocitopēnija (ITP) ir bieži simptomi, kas saistīti ar CLL. Var izmantot šādas aktīvās sastāvdaļas:

  • Prednizolons
  • Daudzvērtīgs imūnglobulīns
  • Rituksimabs
  • Ciklosporīns
  • NTF
  • Azatioprīns
  • Ciklofosfamīds
  • Alemtuzumabs
  • RCD
  • RCVP
  • R-CHOP.