Ne-Hodžkina limfoma

definīcija

Ne-Hodžkina limfoma (NHL) ir kolektīvs termins lielam skaitam dažādu B- un T-šūnu limfomu, kā arī dabisko slepkavu šūnu jaunveidojumiem. Ne Hodžkina limfomas izpausmes ir daudzveidīgas. Histoloģiski un klīniski tie atšķiras no Hodžkina limfomas. Ne Hodžkina limfomas var attīstīties jebkurā ķermeņa vietā. Visbiežāk tiek ietekmēti limfmezgli, bet var ietekmēt arī plaušas, aknas, kaulu smadzenes un liesu.

Limfātisko ne-Hodžkina limfomu klasifikācijas

Ne Hodžkina limfomas ir dažādas klasifikācijas sistēmas. Iepriekš tika izmantota Ķīles ne-Hodžkina limfomu klasifikācija, kas B un T-šūnu limfomas sadala augstas un zemas pakāpes audzējos atbilstoši to augšanas uzvedībai. Tomēr Ķīles klasifikāciju lielā mērā aizstāj Pasaules Veselības organizācijas (PVO) klasifikācija, kas NHL sadala pēc morfoloģiskajām, imunoloģiskajām un ģenētiskajām īpašībām. Jēdzieni augsts un zems ļaundabīgais audzējs vai atbilstošs NHL iedalījums no Ķīles klasifikācijas joprojām tiek lietoti, īpaši klīnikā. NHL tiek sadalīti slimības stadijās, izmantojot Ann-Arbor klasifikāciju, kas tiek piemērota arī Hodžkina limfomai.

PVO ne-Hodžkina limfomu klasifikācija

PVO klasifikācijā ne-Hodžkina limfomas sākotnēji iedala B- un T-šūnu limfomos.

B-šūnu sērijas ne-Hodžkina limfoma (NHL)

Apmēram 85% NHL ir B šūnu limfomas. B šūnu rindā tiek veidotas citas grupas:

Priekšgājēja šūnu limfomas
  • B prekursoru šūnu limfoblastiska leikēmija / limfomas
Perifērās limfomas
B šūnu hroniskas limfoleikozes veids, mazo šūnu limfocītu limfoma
  • B-CLL variants ar monoklonālu gammopātiju / plazmas šūnu diferenciāciju
  • B-šūnu prolimfocītiskā leikēmija
  • Limfoplazmocītiskā limfoma
Manteles šūnu limfoma
  • Blastiska mantijas šūnu limfoma (variants)
Folikulāra limfoma
  • 1., 2., 3. pakāpe
  • ādas folikulārā dīgļa centra limfoma
Maržas zonas B-šūnu limfoma
  • mezgla marginālās zonas B-šūnu limfoma
  • Maržas B zonas šūnu limfoma liesā
  • Matainu šūnu leikēmija
Plazmas šūnu mieloma / plazmacitoma
  • difūzā lielā B-šūnu limfoma
  • centroblastiskas, imunoblastiskas, bagātas ar T-šūnām, bagātas ar histiocītiem, lielas anaplastiskas šūnas
Mediastīna lielā B-šūnu limfoma
  • intravaskulāra liela B-šūnu limfoma
  • primārā izsvīduma limfoma
Burkita limfoma
  • Netipiska (pleomorfiska) Burkita limfoma

T-šūnu sērijas ne-Hodžkina limfoma

Apmēram 15% NHL ir T-šūnu limfomas. T šūnu rindā tiek veidotas citas grupas:

Priekšgājēja šūnu limfomas
  • T-šūnu prekursora limfoblastiska leikēmija / limfoma
Perifērās limfomas
  • T šūnu prolimfocītiskā leikēmija
  • T-šūnu lielšūnu granulēta limfocītu limfoma
  • agresīva NK šūnu leikēmija
Mycosis fungoides
Perifēra T-šūnu limfoma, nenoteikta
  • zemādas pannikulitam līdzīga T-šūnu limfoma
  • hepatosplēniska T-šūnu limfoma
Angioimunoblastiska T-šūnu limfoma
Extranodal NK / T-šūnu limfoma
  • Enteropātijai raksturīga T-šūnu limfoma
  • pieaugušo T-šūnu leikēmija / limfoma
Anaplastiska lielšūnu limfoma, galvenokārt sistēmiska
  • primārā ādas CD30 pozitīvo T šūnu proliferatīvā slimība

Ne-Hodžkina limfomu klīniskā klasifikācija

Klīniski limfomas iedala zemā ļaundabīgā (indolenta) un ļoti ļaundabīgā (agresīvā) NHL. Zema ļaundabīga (indolenta) NHL ir aptuveni 70% slimību.

Zems ļaundabīgs (indolents) NHL

  • Hroniska limfoleikoze (CLL)
  • folikulārās limfomas
  • Matainu šūnu leikēmija
  • Imunocitoma
  • ādas T-šūnu limfomas (mycosis fungoides, Sézary lymphoma)
  • MALT limfoma
  • Plasmacitoma

Ļoti ļaundabīgs (agresīvs) NHL

  • Burkita limfoma
  • difūzā lielšūnu B-šūnu limfoma
  • Manteles šūnu limfoma

Zema ļaundabīgā NHL ir mazas iespējas atgūties, taču parasti tās progresēšana ir tikai lēna.

Ann Arbor klasifikācija

Ne-Hodžkina limfomas stadijas tiek noteiktas, izmantojot Ann Arbor klasifikāciju, ko izmanto arī Hodžkina limfomas gadījumā.

  • 1. posms: limfmezglu reģiona (LK reģions) iesaistīšana ekstralimfātiskajā reģionā (vietēja iesaistīšanās ārpus limfātiskās sistēmas).
  • 2. posms: divu vai vairāku LN reģionu vai lokāli ierobežotu ekstralimfātisko reģionu iesaistīšana tajā pašā diafragmas pusē.
  • 3. posms: divu vai vairāku limfmezglu reģionu vai ekstralimfātisko orgānu iesaistīšana abās diafragmas pusēs.
  • 4. posms: Difūza vai izplatīta viena vai vairāku ekstralimfātisko orgānu iesaistīšanās ar vai bez limfoīdo audu iesaistīšanās.
  • A papildinājums: B simptomu nav.
  • B papildinājums: tipiski B simptomi: (drudzis> 38 ° C, svīšana naktī, svara zudums> 10% no ķermeņa svara sešos mēnešos.

Epidemioloģija

Vācijā 2014. gadā nesen tika diagnosticēta ne Hodžkina limfoma apmēram 17 000 cilvēku. 2014. gadā Vācijā izplatība bija gandrīz 100 000 pacientu, kuri aptaujas laikā ar šo slimību bija nodzīvojuši līdz 10 gadiem. 2014. gadā no NHL nomira 3560 vīrieši un 2949 sievietes. Ir novērots, ka NHL sastopamība pieaug gadu desmitiem, savukārt mirstības rādītāji samazinās. NHL visbiežāk sastopama gados vecākiem cilvēkiem: diagnosticēšanas laikā vidēji vīriešiem bija 70 gadi, bet sievietēm 73 gadi. Bet bērni var attīstīt arī NHL.

cēloņi

Sakarā ar ne-Hodžkina limfomas daudzveidīgajām izpausmēm viens cēlonis nav ticams. Faktiski nav zināmi arī atsevišķi izpausmju cēloņi. Iespējams, ka NHL attīstībā ir iesaistīti daudzi dažādi faktori. Tiek apspriesti šādi NHL veidošanās riska faktori:

  • iedzimts vai iegūts imūndeficīts
  • vājš radioaktīvais starojums
  • ķīmijterapija
  • Autoimūnas slimības
  • vīrusu infekcijas (piem., Epšteina-Barra vīruss [EBV] Burkita limfomas gadījumā)
  • bakteriālas infekcijas (piemēram, Helicobacter pylori MALT limfomas gadījumā)
  • Vides toksīni (piemēram, benzols)
  • Dzīvesveida faktori

Patoģenēze

Dažādu ne-Hodžkina limfomu patoģenēzes pamatā ir deģenerētu B vai T šūnu, kā arī deģenerētu dabisko killer šūnu klonēšana. Gan nobriedušas šūnas, gan cilmes šūnas var kļūt par klona un līdz ar to neoplazmas izcelsmi.

Simptomi

Ne-Hodžkina limfomas simptomus galvenokārt raksturo perifēra limfadenopātija. Tomēr dažiem NHL ir patoloģiska limfocītu cirkulācija bez limfadenopātijas. Šie simptomi var liecināt par NHL:

  • Nesāpīgs, gumijots limfmezglu pietūkums, pastāvīgs vai progresējošs
  • Splenomegālija vai, retāk, hepatomegālija
  • ekstralimfātiskie infiltrāti (piemēram, ENT zona, kuņģa-zarnu trakts, āda, CNS)
  • B simptomi: drudzis> 38 ° C, svara zudums> 10% sešu mēnešu laikā, svīšana naktī
  • Izsmelšana, nogurums
  • Hematopoēzes traucējumi ar anēmiju, trombocitopēniju, granulocitopēniju
  • Uzņēmība pret infekciju
  • Ādas bojājumi
  • Tūska
  • Nieru mazspēja

Diagnoze

Ne-Hodžkina limfomas diagnoze balstās uz histoloģiskajiem atklājumiem un / vai asins skaitli. Principā histoloģiski jāizpēta katra limfmezglu nesāpīga palielināšanās, kas pastāv vairāk nekā četras nedēļas vai ir saistīta ar B simptomiem.

Sakarā ar zemas pakāpes, indolenta NHL pakāpenisku progresēšanu sākotnējā diagnoze bieži tiek veikta tikai progresējošā stadijā. Agrīnās stadijās zema ļaundabīga, indolenta NHL var tikt atklāta kā nejauša atrašana (piemēram, limfadenopātija uz krūšu kurvja rentgenogrāfijas vai izmaiņas asins attēlā).

Izmeklējumi

Pārbaudēs ietilpst (daļēji tikai nepieciešamības gadījumā):

  • Anamnēze, īpaši ņemot vērā visus esošos B simptomus
  • fiziskā pārbaude
  • Asins skaits: šūnu skaits, diferenciālā asins aina, retikulocīti
  • ESR, elektroforēze, kopējais proteīns
  • GOT, GPT, AP, γ-GT, bilirubīns, kreatinīns, urīnskābe, cukura līmenis asinīs
  • LDH, pēc izvēles: β²-mikroglobulīns
  • Imunofiksācijas elektroforēze
  • Ātra vērtība, PTT
  • Kumbsa tests, vajadzības gadījumā citi hemolīzes parametri
  • FACS analīze (tikai leikēmijas progresēšanas gadījumā)
  • Kaulu smadzeņu citoloģija, kaulu smadzeņu histoloģija
  • Limfmezglu biopsija
  • CT kakla / krūškurvja / vēdera daļa
  • PET kombinācijā ar lielu devu (kontrastvielu) CT
  • Sonogrāfija novērošanas uzraudzībai
  • ENT izmeklēšana (dzemdes kakla limfmezglu augsta iesaistīšanās gadījumā)
  • Vajadzības gadījumā skeleta gastroskopija, kolonoskopija, rentgena un / vai scintigrāfija.
  • diagnostiskā CSF punkcija
  • EKG pirms antraciklīnu saturošas terapijas
  • Audiogramma pirms platīna terapijas
  • Pacienti, kas vecāki par 75 gadiem un kuriem ir slikta vispārējā veselība: komorbiditātes indeksa noteikšana (CIRS [Cumulative Rating Illness Scale])

terapija

Ne-Hodžkina limfomu neviendabīgums nozīmē, ka visiem šīs neoplastiskās slimības pārstāvjiem nav vienotas terapijas shēmas. Terapijas izvēle ir atkarīga no NHL uzvedības (zems ļaundabīgs / indolents vai ļoti ļaundabīgs / agresīvs), specifiskā NHL veida un slimības stadijas. Pilnīgas izārstēšanas iespējas bieži ir labākas ļaundabīgā, agresīvā NHL nekā zemu ļaundabīgu, nekaunīgu NHL, kuras parasti tiek atklātas tikai progresējošos posmos un kurām ir tendence atkārtoties.

Vispārējās terapijas iespējas

Tā kā ne-Hodžkina limfomas pamatā ir sistēmiskas slimības, ķirurģiska audzēja ārstēšana ir efektīva tikai dažos lokalizētos gadījumos un agrīnās stadijās. NHL ārstēšanai tiek izmantotas šādas terapijas, bieži vien kombinācijā:

  • Radioterapija un radioimūnterapija
  • Ķīmijterapija parasti kā polihemoterapija
  • Imūnterapijas parasti kombinācijā ar polihemoterapiju, bet arī kā monoterapija, piem. B. uzturošajā terapijā
  • jaunas terapijas stratēģijas

Radioterapija un radioimūnterapija

Atsevišķos gadījumos (piemēram, folikulāra limfoma) tikai mērķtiecīga staru terapija var izraisīt dziedināšanu. Agresīvos NHL staru terapija pēc polihemoterapijas vai kombinētas imūnpolihemoterapijas var uzlabot izdzīvošanu bez slimībām (DFS). Lai saglabātu zemu starojuma blakusparādību un ilgtermiņa iedarbību, šeit parasti tiek izmantota IF staru terapija (iesaistīta lauka starojums). IF staru terapijā tiek apstarots tikai invāzijas anatomiskais reģions, savukārt EF staru terapijā (paplašināta lauka starojums) tiek iekļauti arī blakus esošie neietekmētie limfmezglu reģioni. Pētījumu ietvaros IF staru terapiju pakāpeniski aizstāj ar iesaistīto mezglu (IN) vai iesaistītās vietas koncepciju (IS vai ISRT [iesaistītā vietas staru terapija]). IN un ISRT ir 3-D definēti mērķa tilpumi, pamatojoties uz sākotnējo invāzijas modeli, kas labi atbilst mūsdienu staru terapijas pašreizējām tehniskajām iespējām. Sākotnējā diagnostika, izmantojot pozitronu emisijas tomogrāfiju (PET) radiācijas stāvoklī, ir priekšnoteikums mūsdienīgai mērķtiecīgai staru terapijai.

Radioimūnterapija

Īpaša staru terapijas forma ir radioimūnterapija ar ibritumomaba-tiuksetāna etiķeti ar itriju-90 [90Y]. Helātu veidotājs tiuksetāns savieno radioaktīvo 90Y ar antivielu ibritumomabu, kas selektīvi saistās ar NHL CD20 antigēnu. Tādā veidā beta izstarotājs 90Y tiek tieši novirzīts uz tā apstarošanas mērķi. Krustuguns efekta dēļ tiek apstarotas arī kaimiņu limfomas šūnas, kurām nav CD20 antigēna. Turklāt antivielas saistās ar limfomas šūnām visā ķermenī, kas nozīmē, ka agrāk nezināmi audzēja perēkļi ir pakļauti radiācijai.

Ķīmijterapija un imūnhemoterapija

Polichemoterapija saskaņā ar CHOP shēmu (ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizolons) kopš 1970. gadiem tiek izmantota gan B, gan T ne-Hodžkina limfomu ārstēšanai. Tas joprojām ir sistēmiskas terapijas pamats daudziem ļoti ļaundabīgiem NHL.

Citi polihemoterapijas piemēri ir

ICE: ifosfamīds, karboplatīns, etopozīds (T-šūnu limfomu recidīvi)
DHAP: cisplatīns, ARA-C, deksametazons (T-šūnu limfomu atkārtošanās)

Imūnķīmijterapija

Kopš rituksimaba kā CD-20 monoklonālas antivielas ieviešanas tas ir veiksmīgi apvienots ar CHOP (R-CHOP). Citas imūnhemoterapeitiskās shēmas ir, piemēram:

R-CVP: ciklofosfamīds, vinkristīns, prednizolons
R-FC: fludarabīns, ciklofosfamīds
BR: rituksimabs, bendamustīns

Imūnterapijas

B-šūnu limfomu ārstēšanā veiksmīgas ir antivielas balstītas terapijas shēmas pret limfocītu antigēnu CD20 (anti-CD20 terapijas). Kā monoterapiju monoklonālās anti-CD20 antivielas rituksimabu lieto, piemēram, folikulārās limfomas uzturēšanas terapijā. Anti-CD 20 terapiju var kombinēt ar staru terapiju vai ķīmijterapiju, skatīt iepriekš. Monoklonālas antivielas pret CD20 ir, piemēram, rituksimabs, obinutuzumabs, ibritumomabs-tiuksetāns (tiuksetāns ir helāts, ibritumomaba-tiuksetāna kombināciju izmanto radioimūnterapijā).

Antivielu konjugātu brentuksimaba vedotīnu, kas saistās ar CD30 antigēnu, lieto ādas T-šūnu limfomās.

Lielas devas ķīmijterapija ar cilmes šūnu transplantāciju

Ļoti saspringto ķīmijterapiju lielās devās, kam seko cilmes šūnu transplantācija, parasti veic tikai gados jaunākiem pacientiem, kuru stāvoklis ir labs.

Jaunas terapijas stratēģijas

Pašlaik tiek izstrādātas un pārbaudītas jaunas terapeitiskas pieejas, kuru pamatā ir B-šūnu receptoru signāla ceļa tirozīna kināzes inhibitori un imūnmodulējošas vielas.

prognoze

Ar relatīvu 5 gadu izdzīvošanas līmeni vīriešiem - 67% un sievietēm - 71%, ne-Hodžkina limfomu prognoze parasti ir laba. Pat ļoti ļaundabīgas slimības tagad var pastāvīgi izārstēt. Zema ļaundabīga, indolenta NHL gadījumā pielāgotas terapijas stratēģijas palīdz pagarināt laiku bez slimības (DFS) vai bez slimības progresēšanas (PFS).

profilakse

Ne-Hodžkina limfomu mērķtiecīga profilakse nav zināma.

Padomi

Tuvākajos gados gēnu ekspresijas analīzes ļaus jaunu ne-Hodžkina limfomu klasifikāciju, mainīs to diagnozi un pavērs ceļu mērķtiecīgai, personalizētai terapijai.