Koronnu vakcīna BNT162b2

BNT162b2 satur LNP (lipīdu nanodaļiņu) formulētu nukleozīdu modificētu mRNS, kas kodē pilnmetrāžas SARS-CoV-2 smaile domēnu un ACE2 saistīšanās vietu un citus epitopus, uz kuriem vērstas SARS-CoV-2 neitralizējošās antivielas, kas autentiski uzrādītas. Vakcīnas kandidāts tika modificēts ar divām prolīna mutācijām, lai to fiksētu prefūzijas konformācijā, tādējādi precīzāk atdarinot neskarto vīrusu, ar kuru mijiedarbojas vīrusu neitralizējošām antivielām.

2020. gada 27. jūlijā Pfizer un BioNTech paziņoja, ka II / III fāzes pētījumam ir izvēlējušies vakcīnas kandidātu BNT162b2. Kandidāta un devas izvēle tika balstīta uz preklīniskajiem un klīniskajiem datiem no I / II fāzes pētījuma (NCT04380701), kas veikts Amerikas Savienotajās Valstīs (C4591001) un Vācijā (BNT162-01).

Pētījuma situācija

Preklīniska

Preklīniskajos pētījumos BNT162b1 un BNT162b2 izraisīja labvēlīgas vīrusu antigēna specifiskās CD4 + un CD8 + T-šūnu atbildes reakcijas un dažādos dzīvnieku modeļos augstu neitralizējošo antivielu līmeni. Turklāt SARS-CoV-2 provokācijas modelī kandidāti parādīja labvēlīgu, aizsargājošu iedarbību uz primātiem. Preklīniskos pētījumos ar primātiem, kas nav cilvēki, dzīvnieku imunizācija ar BNT162b2 novērsa infekciju ar SARS-CoV-2. Turklāt vakcīnai bija aizsargājoša pretvīrusu iedarbība rēzus pērtiķiem, kā arī augsts neitralizējošo antivielu titrs un TH1 šūnu reakcija rēzus pērtiķiem un pelēm.

Vīrusu infekcijas modelī makaki saņēma divas injekcijas, katrai no tām 100 μg BNT162b2 vai fizioloģiskā šķīduma kā kontroles. 55 dienas pēc otrās imunizācijas dzīvnieki tika inficēti intranazāli (caur degunu) un intratracheāli (caur plaušām) ar SARS-CoV-2 vīrusu lielā koncentrācijā, aptuveni 1 miljonā tā dēvēto “plāksnes veidojošo vienību”. Iepriekšēja imunizācija ar BNT162b2 samazināja vīrusa infekciju, un imunizēto dzīvnieku apakšējos elpceļos vīrusa RNS nevarēja atklāt. Turpretī vīrusu RNS tika konstatēta lielākajai daļai dzīvnieku, kas nav imunizēti (fizioloģiskais šķīdums).

Jo īpaši BNT162b2 izraisīja spēcīgas neitralizējošas antivielas vakcinētajās makakās, kā arī vīrusu antigēnu specifiskās CD4 + un CD8 + T-šūnu atbildes reakcijas. Rēzus pērtiķus vakcinēja intramuskulāri (IM) 0. un 21. dienā (divas devas) ar 30 µg vai 100 µg BNT162b2 vai kontroles fizioloģisko šķīdumu. Pēc otrās imunizācijas rēzus pērtiķu serumā tika atklātas neitralizējošas antivielas ar vidējo ģeometrisko titru (GMT) 962 (35. dienā 30 µg kohortai) vai 1689 (28. dienā 100 µg kohortai).

Neitralizējošo antivielu titri saglabājās vismaz līdz 56. dienai, un GMT bija augstāks nekā cilvēka atveseļošanās serumu panelī.

Vakcinācija ar BNT162b2 izraisīja augstu CD4 + T šūnu biežumu, kas ražoja IFN-ɣ, IL-2 un TNF-α, bet gandrīz nevienu IL-4 ražojošu CD4 + T šūnu nebija iespējams noteikt. Tas liek domāt par spēcīgu šūnu reakciju uz TH1 bāzes, imūno profilu, kas, domājams, atbalsta drošu vakcīnu. BNT162b2 arī izraisīja smaile proteīnam specifiskas, IFN-ɣ izraisošas CD8 + T šūnu atbildes reakcijas, kuras, domājams, atbalsta pretvīrusu efektu.

Preklīniskajā peles modelī viena IM imunizācija ar BNT162b2 (0,2 µg, 1 µg vai 5 µg) radīja B un T šūnu atbildes reakcijas BALB / c pelēs, kā arī neitralizēja pseidovīrusa antivielas SARS-CoV-2, kuru titri vienmērīgi pieauga līdz 28. dienai (titra mērīšanas pēdējā diena). CD4 + un CD8 + T šūnas no splenocītiem, kas izolēti no pelēm, kuras vakcinētas ar BNT162b2, bija izteikti pozitīvas IFN-ɣ un IL-2 un radīja augstu TH1 citokīnu līmeni, bet tikai nelielu daudzumu TH2 citokīnu. Tas norāda uz spēcīgu, pastiprinātu TH1 virzītu, adaptīvu T-šūnu imūnreakciju.

NCT04380701

NCT04380701 pētījums bija pirmais COVID-19 vakcīnas kandidāta klīniskais pētījums Vācijā.

  • 456 dalībnieki
  • Sākt 2020. gada 23. aprīli
  • I / II fāze

Pētījums sastāv no divām daļām: A daļa attiecas uz devu atrašanu, bet B daļa sastāv no ekspansijas kohortu pieņemšanas darbā ar devām, kas iegūtas no A daļas.

Vakcīnas BNT162a1, BNT162b1, BNT162b2 un BNT162c2 tika ievadītas, izmantojot primāro / palielināšanas režīmu. Vakcīna BNT162c2 tika ievadīta kā viena deva.

Mērķi:

Lai atrastu optimālo devu turpmākajiem pētījumiem, devas noteikšanas kohorta I / II fāzes pētījumā ietvēra devas diapazonu no 1 µg līdz 100 µg. Jāizpēta arī vakcīnas drošība un imunogenitāte. Pētījuma mērķis ir izpētīt atkārtotas vakcinācijas ietekmi uz trim vakcīnas kandidātiem, kas satur uridīnu saturošu mRNS (uRNS) vai nukleozīdu modificētu mRNS (modRNS). Ceturtais vakcīnas kandidāts, kas satur sevis pastiprinošu mRNS (saRNS), tiks novērtēts pēc vienas vakcīnas devas ievadīšanas. Subjekti, kuriem ir lielāks smagas COVID-19 infekcijas risks, tiks iekļauti pētījuma otrajā daļā.

Rezultāti:

Sākotnējie klīniskie rezultāti no aptuveni 120 cilvēkiem parādīja labvēlīgu BNT162b2 vispārējo drošības profilu salīdzinājumā ar BNT162b1. Sistēmiskas blakusparādības, piemēram, drudzis, nogurums un drebuļi, lietojot BNT162b2, bija tikai vieglas vai vidēji smagas un parādījās tikai īslaicīgi (1-2 dienas). Nebija nopietnu blakusparādību.

Divas 30 µg BNT162b2 devas izraisīja neitralizējošo antivielu vidējās vērtības (vidējie ģeometriskie titri, GMT), kas ir salīdzināmas ar vakcīnas BNT162b1 kandidāta vērtībām. Gados vecākiem brīvprātīgajiem vecumā no 65 līdz 85 gadiem divas 30 µg devas, kas tika ievadītas ar trīs nedēļu starplaiku, izraisīja augstāku neitralizējošo antivielu GMT nekā 38 atveseļošanās serumu panelī pacientiem, kuri attīstījās pēc atveseļošanās no COVID-19 slimības.

Subjektiem, kas vakcinēti ar BNT162b2, bija izdevīgs epitopu platums salīdzinājumā ar BNT162b1, kas ir atzīti SARS-CoV-2 antigēnu specifisko T šūnu atbildēs. BNT162b2 parādīja vienlaicīgu augsta līmeņa CD4 + un CD8 + T šūnu reakciju indukciju.

Turklāt BNT162b2 izraisīja T šūnu atbildes reakciju pret receptoru saistošo domēnu (RBD) un pret atlikušo smaile glikoproteīna daļu, kas nav BNT162b1 vakcīnas kandidātos. Uzņēmumi uzskata, ka papildu smaile epitopu noteikšana ar imūnsistēmas T šūnām var radīt konsekventāku imūnreakciju dažādās populācijās, kā arī gados vecākiem pieaugušajiem.

NCT04368728

Pētījums NCT04368728 ir randomizēts, akls, ar placebo kontrolēts II / III fāzes pētījums, kurā tiek novērtēti drošības, imūnās atbildes un efektivitātes dati normatīvajiem dokumentiem.

  • 43998 dalībnieki
  • Sākums: 2020. gada 29. aprīlis
  • II / III fāze

Mērķi:

Primārie pētījuma galapunkti ietver COVID-19 infekcijas novēršanu dalībniekiem, kuriem pirms vakcinācijas nebija SARS-CoV-2 infekcijas, kā arī profilaksi dalībniekiem neatkarīgi no iepriekšējās SARS-CoV-2 infekcijas.

Sekundārie parametri ietver smagu COVID-19 infekciju novēršanu šajās dalībnieku grupās. Pētījumā turpinās novērst infekciju ar SARS-CoV-2, vīrusu, kas izraisa COVID-19.Primārā efektivitātes analīze būs notikumu virzīts pētījums, pamatojoties uz subjektu skaitu ar simptomātisku COVID-19 infekciju. Pētījuma dizains ļauj veikt provizoriskas starpposma analīzes, kā arī beztermiņa novērtējumus, ko veic neatkarīga, ārēja datu uzraudzības komiteja.

Rezultāti:

Datu novērtēšana parādīja 95% aizsardzību pret vakcināciju testa personām bez iepriekšējas SARS-CoV-2 infekcijas (p <0,0001). Aizsardzību pret vakcināciju var panākt arī testa priekšmetiem ar vai bez iepriekšējas SARS-CoV-2 infekcijas. Abos gadījumos vakcinācijas aizsardzību noteica septiņas dienas pēc otrās devas. Galīgā analīze tika veikta pēc 170 apstiprinātiem COVID-19 gadījumiem, pamatojoties uz pētījuma protokolu.

No tiem 162 gadījumi tika atklāti placebo grupā un 8 gadījumi BNT162b2 vakcīnas grupā. Vakcinācijas efektivitāte bija vienāda visās vecuma un dzimuma grupās dažādajā pētījuma populācijā. Aizsardzība pret vakcināciju pieaugušajiem, kas vecāki par 65 gadiem, bija virs 94%.

Pētījumā kopumā notika 10 smagi COVID-19 kursi. No tiem 9 novēroti placebo grupā un viens BNT162b2 grupā. Pagaidām Datu uzraudzības komiteja nav varējusi noteikt nopietnas blakusparādības un neskaidros datus par vakcīnas reakciju randomizētā apakšgrupā pēdējās II / III fāzes analīzē ar vismaz 8000 no 18 gadu vecuma. -olds parādīja, ka vakcīna ir labi panesama.

Lielākā daļa blakusparādību bija īslaicīgas. Vienīgās nopietnās blakusparādības (3. pakāpe), kas pēc pirmās vai otrās vakcinācijas radās vairāk nekā 2% pacientu, bija izsīkums pēc 3,8% un galvassāpes ar 2,0% pēc otrās devas. Tāpat kā iepriekšējās analīzēs, vecākiem pētījuma dalībniekiem bija mazāk un mazāk izteiktas blakusparādības.

!-- GDPR -->