Palielināts mugurkaula lūzumu risks pēc denosumaba lietošanas pārtraukšanas

Vācijas Medicīnas asociācijas (AkdÄ) Narkotiku komisija patlaban atkal norāda uz palielinātu lūzumu risku pēc denosumaba lietošanas pārtraukšanas. Iemesls tam ir strauja kaulu blīvuma samazināšanās pēc monoklonālo antivielu lietošanas pārtraukšanas. Joprojām nav standartizētu terapijas stratēģiju par to, kā šīs zināšanas jārisina praksē. Citām antiresorbtīvām zālēm, piemēram, bifosfonātiem, var būt lūzumu profilaktiska iedarbība. Acīmredzot ne visi pacienti šajā situācijā reaģē uz to. Eiropas Calcifield Tissue Society nostājas dokuments iesaka jaunu novērtējumu par riska situāciju pacientiem, kuri pēc 5 gadiem ārstēti ar denosumabu. Ja ir augsts lūzumu risks, ārstēšana jāturpina vai jāpāriet uz alternatīvu terapiju. Ja lūzumu risks ir zems, jāapsver denosumaba lietošanas pārtraukšana; pēc tam varētu būt noderīga bifosfonātu lietošana.

Denosumabs samazina kaulu rezorbciju

Denosumabs ir cilvēka monoklonāla IgG2 anti-RANKL antiviela (tirdzniecības nosaukumi PROLIA un XGEVA no Amgen). Aktīvā sastāvdaļa saistās ar membrānu saistīto citokīnu RANKL (kodolfaktora-Kappa B liganda receptora aktivators) uz osteoklastu virsmas un ar brīvi cirkulējošu RANKL. RANKL tiek uzskatīts par signāla devēju starp osteoblastiem un osteoklastiem un ir galvenais kaulu zuduma starpnieks. Denosumaba dēļ RANKL vairs nevar saistīties ar tā faktisko RANK receptoru uz osteoklastu virsmas un tā prekursoru šūnām. Tas nozīmē, ka osteoklastu veidošanās, darbība un izdzīvošana netiek stimulēta. Tādēļ denosumabs samazina kaulu rezorbciju garozas un trabekulārajos kaulos.

Ātra kaulu blīvuma samazināšanās pēc ārstēšanas pārtraukšanas

Denosumabs ir apstiprināts mazās devās osteoporozes ārstēšanai sievietēm pēcmenopauzes periodā ar paaugstinātu lūzumu risku un kaulu zuduma ārstēšanai, kas saistīta ar hormonu ablāciju vīriešiem ar prostatas vēzi un palielinātu lūzumu risku. Monoklonālo antivielu lieto lielākās devās, lai novērstu ar skeletu saistītas komplikācijas pieaugušajiem ar metastāzēm kaulos cieto audzēju dēļ. Denosumaba efektivitāte šīm indikācijām ir labi dokumentēta. Tomēr ārstēšanas pārtraukšana salīdzinoši ātri noved pie kaulu blīvuma samazināšanās - salīdzināms ar terapijas sākumu. Ar bifosfonātiem tas izskatās pavisam citādi. Šeit kaulu blīvuma uzturēšanas efektivitāte tiek saglabāta gadiem ilgi pēc terapijas beigām, jo ​​ilgāks aiztures laiks kaulu audos. Šī iemesla dēļ par bisfofonātiem vairākkārt tiek apspriesti individuāli terapijas pārtraukumi vairāku gadu garumā.

Ziņojums par skriemeļa lūzumu

AkdÄ informē par gadījumu, kad ziņots par 62 gadus vecu pacientu, kurš no 2014. līdz 2016. gadam saņēma denosumabu postmenopauzes osteoporozes dēļ. Cēloņi ārstēšanas pārtraukšanai pēc diviem gadiem nav zināmi. Aptuveni gadu pēc pēdējās denosumaba injekcijas viņa tika uzņemta klīnikā stipru muguras sāpju dēļ, kas nebija pietiekami reaģējuši uz ambulatoro pretsāpju terapiju. Attēlveidošana parādīja vairākus nesen pievienotus krūškurvja un jostas daļas mugurkaula saķepināšanas lūzumus. Kaulu pārveidošanas marķieri (kaulu specifiskā sārmainās fosfatāzes un tartrāta rezistentās skābes fosfatāzes TRAP 5b) tika ievērojami palielināti. Nebija pierādījumu par sekundāru ar audzēju saistītu osteoporozi, plazmacitomu vai hiperparatireoidismu. 1,25-dihidroksi-D3 vitamīna līmenis tika nedaudz samazināts līdz 19 ng / l (normālā vērtība 25–86,5 ng / l). Terapeitiski tika uzsākti antiresorbtīvi medikamenti ar zoledronskābi. Papildus pretsāpju ārstēšanai tika aizstāti kalcijs un D3 vitamīns. Turklāt pacients saņēma pielāgotu muguras ortozi. Ziņotāji ārsti pieņēma atsitiena efektu pēc denosumaba lietošanas pārtraukšanas vairāku skriemeļu ķermeņa lūzumos.

Atsitiena efekts pēc denosumaba lietošanas pārtraukšanas

Atsitiena efekts pārmērīgas pretreakcijas nozīmē var būt atbildīgs par vairāku lūzumu rašanos pēc denosumaba lietošanas pārtraukšanas. Tas nozīmētu, ka pēc ārstēšanas beigām kaulu blīvums noteiktā laika intervālā nokrīt zem sākuma vērtības pirms denosumaba ievadīšanas sākuma. Tas izskaidrotu palielināto lūzumu risku atšķirībā no iepriekš neārstētiem pacientiem. Novērtējot 24 gadījumu ziņojumus, tika secināts, ka lūzumu risks ir visaugstākais laika posmā no 8 līdz 16 mēnešiem pēc pēdējās denosumaba lietošanas. Mazāks pētījums liecina, ka osteoklastu aktivitāte pacientiem ar osteoporotiskiem lūzumiem pēc denosumaba terapijas pārtraukšanas faktiski palielinās, salīdzinot ar iepriekš neārstētiem pacientiem ar lūzumiem. 2016. gada decembrī ražotājs nosūtīja ārstiem Šveicē arī informatīvu vēstuli, ka denosumaba klīniskajos pētījumos dažu pacientu kaulu blīvuma vērtība pēc monoklonālo antivielu lietošanas pārtraukšanas pirms ārstēšanas sākuma bija zemāka par sākotnējo vērtību.

AkdÄ. Secinājums un ieteikumi

Neskatoties uz konstatējumiem, pēc denosumaba lietošanas pārtraukšanas praksē nav standartizētu ieteikumu, kā rīkoties ar palielinātu lūzumu risku. Turklāt nav skaidrs, vai kaulu blīvuma vērtība samazinās līdz līmenim pirms ārstēšanas sākuma, vai pat notiek pārmērīga pretreakcija atsitiena efekta veidā ar palielinātu kaulu rezorbciju. Jebkurā gadījumā tomēr jāņem vērā palielinātais lūzumu risks pēc denosumaba lietošanas pārtraukšanas. Vācijas medicīnas profesijas zāļu komisija iesaka pārbaudīt kaulu blīvumu slimības gaitā un, ja nepieciešams, apsvērt anti-resorbcijas terapiju ar bisfosfonātiem. Perorālie bisfosfonāti, piemēram, alendronskābe, ir izvēlētie līdzekļi osteoporozes ārstēšanai. Pirms terapijas ar denosumabu jāņem vērā pašlaik neskaidrā situācija par to, kā rīkoties, kad terapija ir beigusies, un attiecīgi jāinformē pacients.

Kā tas bieži notiek, ir nepieciešami vairāk pētījumu un pētījumu. Vienoti, efektīvi pretpasākumi ir iespējami tikai tad, ja mēs zinām kaulu blīvuma samazināšanās cēloni. Parādīsies nākotne.