AGE-RAGE sistēma: vai ir iespējams prognozēt demenci?

fons

Lai gan diabēts ir noteikts demences riska faktors, pamatā esošais mehānisms nav skaidrs. Sava loma varētu būt uzlabotu glikācijas galaproduktu (AGE) ātrai attīstībai.

Uzlaboti glikācijas galaprodukti (AGE)

AGE ir molekulu grupa, kas rodas olbaltumvielu, tauku vai nukleīnskābju nefermentālas glikozilēšanas rezultātā un kas var izraisīt olbaltumvielu modifikāciju un savstarpēju saikni. AGE dzīves laikā uzkrājas galvenokārt audos ar ilgu mūžu. Augsta uzkrāšanās jo īpaši tika novērota hiperglikēmijas apstākļos, kā arī oksidatīvā un iekaisuma stresa apstākļos, un tā ir saistīta ar ar vecumu saistītām slimībām, piemēram, diabētu, hroniskām nieru slimībām un Alcheimera slimību. Smadzenēs AGE tiek kolokalizēta ar Alcheimera slimību saistītajiem proteīniem, piemēram, tau un amiloid-ß.

AGE receptori (RAGE)

AGE receptoru (RAGE) aktivizēšana ar AGE vai citiem RAGE ligandiem, piemēram, amiloid-ß, noved pie receptora iekaisuma un regulēšanas. RAGE ir iesaistīti vairākos ar demenci saistītos patofizioloģiskos procesos. Tiek uzskatīts, ka tie veicina smadzeņu amiloid-ß uzkrāšanos, atvieglojot transportu pāri asins-smadzeņu barjerai. Turklāt tie ir saistīti ar neironu deģenerāciju un Alcheimera fibrilu veidošanos. RAGE pārmērīga ekspresija ir pierādīta arī Alcheimera slimnieku smadzenēs. Ir arī pierādīts, ka AGE-RAGE sistēmas marķieri ir saistīti ar demenci saistīto ģenētiskā riska faktoru APOEɛ4 Saistīts ar pārvadātāju [1].

AGE-RAGE sistēmas marķieris

Cirkulējošās AGE-RAGE sistēmas molekulas ir, piemēram, ārpusšūnu jaunatklātais RAGE saistošais proteīns (EN-RAGE), RAGE ligands, kas saistīts ar daudzām hroniskām iekaisuma slimībām un koronāro sirds slimību, kā arī šķīstošā receptoru (p-RAGE), kas darbojas kā ēsma RAGE ligandiem un kam varētu būt pretiekaisuma iedarbība.

Mērķu izvirzīšana

Izmantojot AGE-RAGE sistēmas marķierus, holandiešu pētnieku grupa no Roterdamas Erasmus universitātes pētīja, vai AGE / RAGE ir saistīta ar demenci un kognitīvo funkciju samazināšanos.

metodoloģija

Pētījuma dalībnieki uz kohortu balstītā populācijas pētījumā ieradās no Roterdamas pētījuma.

Roterdamas pētījums

Roterdamas pētījums ir perspektīvs iedzīvotāju kohortas pētījums, lai pētītu sirds un asinsvadu, neiroloģisko, oftalmoloģisko un endokrīno slimību riska faktorus gados vecākiem holandiešu pacientiem. Tas tika uzsākts 1989. gadā. Līdz 2008. gadam trīs darbā pieņemšanas kārtās tika pieņemti darbā aptuveni 15 000 pētījuma dalībnieku vismaz 45 gadu vecumā. Pēcpārbaudes veic ik pēc četriem līdz sešiem gadiem [1,2].

EN-RAGE un S-RAGE izmērīja, izmantojot multiplo imūnanalīzi plazmā, kas iegūta laika posmā no 1997. līdz 1999. gadam no nejauši izvēlētas dalībnieku apakšgrupas pirmajā darbā pieņemšanas kārtā un vēl 57 pacientiem ar demenci. AGE audu uzkrāšanos laika posmā no 2013. līdz 2016. gadam noteica 3009 pētījuma dalībniekiem visās trīs Roterdamas pētījuma vervēšanas kārtās. AGE uzkrāšanos mēra, izmantojot ādas autofluorescenci, kas atspoguļo uzkrāšanos ilgstoši dzīvojošos audos, ieskaitot smadzenes.

Rezultāti

EN-RAGE un S-RAGE

No 3889 pētījumā iekļautajiem dalībniekiem (vidējais [SD] vecums 72,5 [8,9] gadi; 2187 [56,2%] sievietes), 1021 dalībnieks (vidējais [SD] vecums 73,6 [7, 8] gadi; 564 [55,2%] sievietes ) dati par plazmas marķieriem. Sākumā 73 dalībniekiem bija plānprātība. Cilvēkiem bez demences pēcpārbaude notika līdz 2016. gadam. Šajā novērošanas periodā (10 711 cilvēku gadi) demenci attīstīja 161 dalībnieks.

Salīdzinot ar zemu EN-RAGE līmeni, augsts līmenis bija saistīts ar lielāku demences izplatību (izredzes koeficients [OR] 3,68 [95% ticamības intervāls {CI} 1,50-8,08], P = 0,003), savukārt augsts S-RAGE līmenis bija saistīts ar zemāku demences izplatību (OR 0,37, [95% TI 0,17-0,78], P = 0,01). Tomēr gareniskajā analīzē šo attiecību vājināšanās tika novērota, palielinoties novērošanas ilgumam (līdz 18,7 gadiem).

Ādas autofluorescence

Starp 2890 dalībniekiem bez demences, kuriem tika veikts vismaz viens kognitīvais tests (vidējais [SD] vecums 72,5 [9,4] gadi; 1640 [57%] sievietes), augstāka autofluorescence bija saistīta ar zemāku vispārējo kognitīvo funkciju. Tas jo īpaši attiecās uz tiem, kas nēsāja APOEɛ4 Alele. Pētījuma dalībniekiem ar demenci bija augstāks autofluorescences līmenis.

Secinājums

Dati liecina, ka AGE dusmu sistēma ir saistīta ar kognitīvo spēju samazināšanos un demences attīstību. Tomēr saistība ar demences risku, šķiet, ir īslaicīga. Iespējama arī apgriezta cēloņsakarība. Jāveic turpmāki pētījumi, lai noskaidrotu AGE-RAGE sistēmas potenciālu kā turpmākās demences marķieri.