Gēnu profilēšana un bortezomibs B šūnu limfomas gadījumā

fons

Pacientiem ar limfomu, kuri nereaģē uz standarta kombinēto ķīmijterapiju vai atkārtojas tās (rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns un prednizolons [R-CHOP]) prognoze ir slikta. Izmantojot gēnu ekspresijas analīzes, var identificēt bioloģiski dažādus agresīvas difūzās lielās B-šūnu limfomas (DLBCL) apakštipus.

Dati no vairākiem retrospektīviem pētījumiem pacientiem, kuri ārstēti ar R-CHOP vai CHOP līdzīgām terapijām, ir parādījuši, ka aktivētais DLBCL B-šūnu (ABC) apakštips ir saistīts ar zemāku izdzīvošanu nekā šis Germinal centra B-šūnu [GCB] apakštips.

Bortezomibs ir zāles no jaunās klases proteasomu inhibitoriem, kas bloķē šūnu proteīnus noārdošo kompleksu darbību. Monoterapijas veidā bortezomibam bija ierobežota iedarbība uz DLBCL, bet 2. fāzes pētījumā to veiksmīgi kombinēja ar standarta ķīmijterapijām.

Citā 2. fāzes pētījumā pacienti ar ABC apakštipu pēc kombinētas ārstēšanas ar R-EPOCH (rituksimabu, etoposīdu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, vinkristīnu un prednizolonu) un bortezomibu izdzīvoja bez progresēšanas nekā pacienti ar GBC apakštipu.

Mērķu izvirzīšana

Zinātnieku komanda, kuru vadīja profesors Endrjū Deivijs no Lielbritānijas Vēža pētījumu centra un Sauthemptonas universitātes Lielbritānijas klīnisko pētījumu nodaļas, pētīja, vai bortezomiba pievienošana standarta kombinētajai ķīmijterapijai (BR-CHOP) varētu uzlabot ārstēšanas rezultātus pacientiem ar šiem apakštipiem [1].

metodoloģija

Pacienti ar nesen diagnosticētu DLBCL un ECOG statusu ≤2 tika iekļauti prospektīvajā, randomizētā, kontrolētā 3. fāzes pētījumā (REMoDL-B). Izmantojot molekulārās bioloģiskās cDNS mediētās atlaidināšanas, atlases, pagarināšanas un sasaistīšanas testus, pētnieki noteica limfomas apakštipu no RNS, kas ekstrahēts no formāli fiksētiem, parafīnā ievietotiem paraugiem no ikdienas diagnozes.

Visi pacienti saņēma pirmo R-CHOP ciklu. Katrā apakšgrupā (ABC vai GCB apakštips) pacienti pēc nejaušības principa tika iedalīti vai nu pēcpārbaudē ar R-CHOP, vai BR-CHOP, un saņēma piecus ciklus tiem piešķirtās ārstēšanas shēmas.

Pēc ķīmijterapijas pabeigšanas visus pacientus novēroja piecus gadus. Primārais iznākuma parametrs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas. Sekundārie parametri ietvēra kopējo dzīvildzi, izdzīvošanu bez notikumiem un bez slimībām, laiku līdz progresēšanai, drošības parametrus un dzīves kvalitātes datus.

Rezultāti

Pētnieki reģistrēja 1128 pacientus 107 centros Anglijā un Šveicē. 918 (81%) pacienti tika klasificēti pēc molekulārās bioloģijas, 244 [27%] ar ABC apakštipu, 475 [52%] ar GBC apakštipu un 199 [22%] pēc neklasificēta apakštipa. Pēc pirmā R-CHOP cikla pacienti tika nejauši izvēlēti ārstēšanai un saņēma vai nu R-CHOP (n = 459), vai RB-CHOP (n = 459).

Analīzes neuzrādīja nekādu labumu attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas (30 mēnešu dzīvildze bez slimības progresēšanas 70,1% [95% TI 65,0-74,7]), pievienojot bortezomibu ar vidējo novērošanas laiku 29,7 mēneši BR-CHOP salīdzinājumā ar 74,3% [69,3–78,7] ar RB-CHOP; riska attiecība 0,84, 95% TI 0,6–1,11; p = 0,23). Analīzēs pēc GBC, ABC un neklasificētiem apakštipiem pētnieki arī neatrada priekšrocības bortezomiba grupai.

Visizplatītākā 3. pakāpes vai augstāka blakusparādība bija hematoloģiskā toksicitāte. RB-CHOP nebija saistīta ar paaugstinātu hematoloģisko toksicitāti (178 [39,8%] pacienti ar R-CHOP un 187 [42,1%] pacienti ar RB-CHOP). 3. pakāpes vai augstāka neiropātija notika 17 (3,8%) pacientiem ar RB-CHOP, salīdzinot ar astoņiem (1,8%) pacientiem ar R-CHOP. Nopietnas blakusparādības radās 190 (42,5%) pacientiem ar R-CHOP, ieskaitot piecus ar ārstēšanu saistītus nāves gadījumus, un 223 (50,2%) pacientiem ar RB-CHOP, ieskaitot četrus ar ārstēšanu saistītus nāves gadījumus.

Secinājums

Pētījuma autori secina, ka R-CHOP ir labs standarts, lai ārstētu lielāko daļu pacientu ar DLBCL. Saskaņā ar izpētes analīzi, augsta riska apakšgrupas potenciāli varētu gūt labumu no proteasomu inhibitora pievienošanas standarta terapijai. Tas jāizmeklē turpmākajos pētījumos.

Ņemot vērā pašreizējā pētījuma ierobežojumus un citu pētījumu rezultātus, Fabrice Jardin no Ruanas universitātes (Francija) Klīniskās hematoloģijas katedras ir aizdomas, ka tikai sākotnējās šūnas apsvēršana nav pietiekama ne terapijas optimizēšanai, ne prognozei - un ka Atsevišķi biomarķieri var būt labākas pacienta izvēles nolūkā. [2]

Pētījums ir reģistrēts vietnē ClinicalTrials.gov ar numuru NCT01324596 un ir saņēmis finansiālu atbalstu no Janssen-Cilag, Bloodwise un Cancer Research UK.