CAR T šūnu terapija

pieteikumu

Imūnsistēmas šūnu terapija ar CAR-T šūnām tiek ražota katram pacientam atsevišķi un tiek izmantota šādās indikācijas jomās:

  • Bērni, pusaudži un jauni pieaugušie līdz 25 gadu vecumam ar ugunsizturīgu vai recidivējošu B šūnu akūtu limfoblastisku leikēmiju (ALL)
  • Pieaugušie ar recidivējošu vai refraktāru difūzu lielu B šūnu limfomu (DLBCL) pēc divām vai vairākām sistēmiskām terapijām
  • Pieaugušie ar primāro videnes lielo B šūnu limfomu (PMBCL) pēc divām vai vairākām sistēmiskām terapijām

efekts

ALL, DLBCL un PMBCL kopīgā iezīme ir B limfocītu ļaundabīgā deģenerācija. Tādēļ CAR-T-šūnu terapijas mērķis ir B-šūnām specifiskais virsmas proteīns CD19, ko izsaka arī visas atbilstošās audzēja šūnas.

Pēc leikafarēzes kimēra antigēna receptora (CAR) pret CD19 gēns tiek integrēts pacienta T limfocītos ex vivo, izmantojot retrovīrusu vektoru (retrovīrusu transdukcija). Antigēna receptors sastāv no ārpusšūnas domēna, kas ļoti specifiski saistās ar CD19 antigēnu kā vienas ķēdes antivielu fragments, kā arī no transmembrānas domēna, kas noenkuro CAR T šūnu membrānā, un intracelulārajā domēnā, kas satur vienu vai vairākus signāla domēnus .

Pēc CAR-T šūnu izplešanās in vitro un pacienta kondicionēšanas limfocītu samazināšanai, šūnas var atkārtoti inficēt un organismā pastāvēt vairākus mēnešus vai gadus. Šūnas joprojām spēj sadalīties. Ģenētiski modificētie T limfocīti tagad, izmantojot himērā antigēna receptoru, atpazīst CD19 antigēnu uz B šūnām, neatkarīgi no pacienta HLA īpašībām, un uzsāk šo iznīcināšanu. Audzēja šūnas asinīs, kaulu smadzenēs un limfmezglos var viegli sasniegt, kamēr līdz šim maz panākumu guvuši atklāti audzēji.

CAR T šūnu diferenciācija

Pašlaik ir četras CAR-T šūnu paaudzes, kurām ir atšķirīgi signāla domēni. Kamēr pirmā paaudze satur tā saukto CD3-zeta signāla domēnu, kas noved pie citotoksiskā efekta aktivizācijas un ierosināšanas, otrā paaudze satur papildu kostimulējoša signāla domēnu (4-1BB), kas kontrolē pastiprinātas CAR-T šūnas. Trešā paaudze ir aprīkota ar vairākiem signāla domēniem, kas palielina efektora funkciju.

KRAVAS AUTOMAŠĪNAS vai bruņu CAR tiek saukta ceturtā paaudze, kas ir otrās paaudzes kombinācija ar papildu faktoriem, piemēram, citokīniem, kostimulējošiem ligandiem vai ārpusšūnu matricu noārdošiem enzīmiem.

Turklāt t.s. Viedās T šūnas kas satur pašnāvības gēnu vai citus kontroles mehānismus, lai palielinātu terapijas drošību. Tika veikti arī pētījumi ar bispecifiskām CAR T šūnām. Papildus CD19 antigēnam tie satur arī vienu pret CD20, lai neitralizētu recidīvus.

Blakus efekti

Terapija ar CAR-T šūnām ir saistīta ar daudzām blakusparādībām. Visizplatītākie ir:

  • Citokīnu izdalīšanās sindroms (DRS)
  • Infekcijas
  • Febrila neitropēnija un ilgstošas ​​citopēnijas (neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija)
  • Neirotoksicitāte encefalopātijas, delīrija, trīces un afāzijas formā
  • Hipogammaglobulinēmija

Mijiedarbība

Līdz šim nav veikti pētījumi par CAR T šūnu farmakokinētisko un farmakodinamisko mijiedarbību. Tāpēc nav zināms, kādu ietekmi uz terapiju ietekmē zāles, kas vienlaikus kavē vai stimulē T šūnu darbību.

Tā kā ārstēšanas laikā vai pēc ārstēšanas ar CAR-T šūnām nav veikti nekādi drošības pētījumi ar dzīvām vakcīnām, vakcinācija vismaz sešas nedēļas pirms ķīmijterapijas un pēc ārstēšanas nav ieteicama.

Kontrindikācija

Ārstējot ar CAR-T šūnām, jāievēro šādas kontrindikācijas:

  • Paaugstināta jutība pret aktīvo sastāvdaļu
  • Attiecībā uz kondicionēšanu - piemērotas kontrindikācijas ķīmijterapijai limfocītu samazināšanās gadījumā

CAR-T šūnu terapija jāatliek arī šādos apstākļos:

  • Esošās nopietnās blakusparādības (īpaši reakcijas uz plaušām, sirdi vai hipotensiju), arī iepriekšējās ķīmijterapijas laikā
  • Aktīvas nekontrolētas infekcijas
  • Aktīva transplantāta pret saimnieku slimība (GVHD)

Alternatīvas

Ugunsizturīga vai recidivējoša B šūnu akūta limfoblastiska leikēmija (ALL)

Atkārtotas akūtas limfoblastiskas leikēmijas ārstēšanai CAR-T-šūnu terapijas vietā lieto šādas zāles:

  • CD19 antiviela blinatumomabs
  • CD22 antivielu un zāļu konjugāts inotuzumabs-ozagamicīns

Ja iespējams, cilmes šūnu transplantācijai jāievēro šīs terapijas. Vēlu recidīvu gadījumā indukcijas terapijas atkārtojums ar vinkristīnu un deksametazonu kombinācijā ar antraciklīnu joprojām ir pieejams kā ārstēšanas iespēja.

Recidivējoša vai refraktera difūzā lielo B šūnu limfoma (DLBCL) un primārā mediastīna lielo B šūnu limfoma (PMBCL)

Jauniem pacientiem līdz 60 gadu vecumam kā alternatīvu CAR T šūnu terapijai var veikt alogēnu transplantāciju. Antracenediona atvasinājumu piksantronu var lietot gados vecākiem pacientiem

Aktīvās sastāvdaļas

Apstiprinātās aktīvās sastāvdaļas CAR-T šūnu terapijai ietver:

  • Tisagenlecleucel (Kymriah®)
  • Axicabtagen-Ciloleucel (YESCARTA®)

Padomi

Terapiju ar CAR-T šūnām drīkst veikt un uzraudzīt tikai medicīnas speciālisti, kuriem ir pieredze šajā jomā un kuri ir atbilstoši apmācīti.

Sagatavošanās terapijai

Preparātu sagatavošana un apstiprināšana parasti ilgst trīs līdz četras nedēļas. Lai samazinātu paša organisma imūnās šūnas un radītu labvēlīgus apstākļus CAR T šūnu paplašināšanai, pacienti tiek pakļauti limfocītu samazināšanai ar citostatiskiem līdzekļiem, piemēram, ciklofosfamīdu un fludarabīnu. Premedikāciju ar paracetamolu un H1 antihistamīnu, piemēram, difenhidramīnu, var veikt 30 līdz 60 minūtes pirms infūzijas, lai atvieglotu infūzijas reakcijas.

CAR-T šūnas tiek uzglabātas zem -120 ° C. Pēc atkausēšanas sterilos apstākļos šūnas jāinjicē 30 minūšu laikā. Pirms infūzijas jābūt pieejamām vismaz četrām IL-6 receptoru antivielu tocilizumaba devām un ārkārtas aprīkojumam citokīnu izdalīšanās sindroma gadījumā.

Pēcapstrāde

Vismaz 10 dienas pēc infūzijas pacienti klīnikā jākontrolē attiecībā uz nopietnām blakusparādībām. Pēc iziešanas no slimnīcas viņiem vajadzētu palikt klīnikas tuvumā vēl četras nedēļas.

Tā kā CD19 antigēns ir atrodams uz visiem B limfocītiem, ieskaitot veselos, CAR T šūnu terapija rada pilnīgu B šūnu zudumu. Tādēļ pēc tam ir nepieciešama regulāra imūnglobulīnu pārliešana.

!-- GDPR -->